Epigenética: O la falacia de la dicotomía entre entorno y genes

El día 25 de abril de 1953, tuvo lugar un hecho histórico que cambiaría para siempre nuestras vídas. Se publicó, en la revista Nature, el artículo titulado "Estructura molecular de los ácidos nucleicos", escrito por James D. Watson y Francis Crick. Este sería el pistoletazo de salida para comprender como funcionaba el "libro de la vida", el ADN (DNA en inglés).

Fué este hecho el que hizo que, en 1962, recibieran el Premio Nobel de Fisiologia o Medicina, junto con Maurice Wilkins.

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Desde entonces, el ADN ha sido considerado como un libro inexorable, que nos impone el color del pelo, de ojos, cuanto vamos a llegar a medir o que enfermedades vamos a tener en un futuro. A todos nos es familiar la pregunta, en el doctor: ¿Tiene antecedentes familiares?

Por otra parte, los detractores veian en el ADN un punto de partida, que el entorno, los eventos que acontecen a lo largo de nuestra vida, el real modelador de nuestra vida. Uno tiene problemas cardíacos si tiene unos hábitos de vida poco saludables, y no debido a los genes.

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Pero los resultados de las investigaciones nos dicen algo muy distinto: ambos se equivocan.

Epigenética

Fué en 1953 cuando  Conrad Hal Waddington acuñó este término  para referirse al estudio de las interacciones entre genes y ambiente que se producen en los organismos. Hablamos, precisamente, de los mecanismos de regulación genética que no implican cambios en la secuencias de ADN, es decir, de como los estímulos ambientales activan o desactivan nuestros genes, como si de un interruptor se tratase, para obtener los resultados que mejor nos adapten a nuestras necesidades.

El proyecto Genoma Humano confirmo que hay mucho más en las bases moleculares del funcionamiento celular, el desarrollo, el envejecimiento y muchas enfermedades. La idea que se tenía hace pocos años de que los seres humanos y los demás organismos son solo fundamentalmente lo que está escrito en nuestros genes desde su concepción, está cambiando a pasos agigantados: y la ciencia avanza para conseguir descifrar el lenguaje que codifican pequeñas modificaciones químicas capaces de regular la expresión de multitud de genes.

Esto ocurre, principalmente, mediante tres procesos:

Metilación del ADN

Artículo principal: Metilación.

Se ha descubierto que en organismos superiores, a la base citosina se le añade un grupo metilo el cual permite la conformación cerrada de la cromatina. Por lo tanto un alto grado de metilación se asocia con el silenciamiento de genes. Una forma de controlar el grado de metilación es por medio de acción de efectos ambientales. En los mamíferos se ha visto que la metionina, la colina, el ácido fólico y las piridoxinas (que son sustancias provenientes de la dieta) tienen como función la adición de grupos metilos. Por lo general la metilación se da en mayor grado en las islas CpG (regiones con alta concentración de citosina y guanina) las cuales forman parte de la región promotora de los genes. Para que la metilación sea de forma adecuada necesita de la ADN metiltransferasa la cual se encarga de establecer y mantener los patrones de metilación y necesita de las proteínas de unión metil-CpG las cuales están involucradas en hacer las marcas de metilación. Un ejemplo de la importancia del silenciamiento de un gen o grupo de genes es la inactivación del cromosoma X y la impronta de genes. La impronta de genes hace referencia a que una de las copias de genes (puede ser tanto la copia materna o paterna) que se hereda de los padres, puede encontrarse completamente silenciada con el fin de tener una expresión monoalélica de ciertos genes. Por lo tanto se observara un patrón de metilación correspondiente al sexo. Si existen anomalías en el silenciamiento de ciertas copias se pueden dar cambios en el fenotipo que pueden ser resultado de enfermedades como el caso del síndrome de Beckwith Wiedemann. Este síndrome se da cuando las dos copias del gen IGF2 están activas, es decir el proceso de impronta génica no se dio de forma adecuada al no silenciar la copia materna, y por lo tanto el individuo se caracteriza por la presencia de un alto número de tumores de gran tamaño. Se ha determinado que un alto índice de metilación de genes reguladores del ciclo celular y reparadores de ADN lleva una mayor frecuencia de la formación de tumores cancerígenos. De igual forma si hay una bajo nivel de metilación (hipometilación) también se presentan enfermedades. Estudios recientes han demostrado que la metilación es un mecanismo de defensa contra virus y parásitos para evitar que éstos logren dañar el ADN.

Modificación de histonas

La cromatina está conformada por una unidad básica, el nucleosoma, conformado por histonas (H2A, H2B, H3 y H4) unidas a proteínas no histónicas. En el nucleosoma se enrolla el ADN. Por modificaciones post-traduccionales se puede modificar la configuración de las histonas. Las histonas sufren modificaciones por medio de procesos de acetilación, fosforilación, metilación, deaminación, isomerización de prolinas y ubiquitinización. Combinaciones específicas en la modificación de las histonas sirven como una especie de código que determina si el gen ha de ser silenciado o expresado y esta es otra forma de cómo se puede dar la regulación génica.

ARN no codificante

Una forma de regulación génica es por medio de los ARN de transferencia los cuales no codifican para una proteína en específico pero sus secuencias son complementarias a ADN o ARN codificante e impiden su traducción, esta es una forma de regulación negativa de la expresión a nivel post-transcripcional. Uno de estos tipos de ARN son los ARN de interferencia (iARN) los cuales se unen a secuencias complementarias y degradan dicho transcrito impidiendo así que se dé la traducción a proteínas. Se ha visto la importancia de este tipo de regulación génica en varios escenarios como: regulación en producción de tumores, efectos del envejecimiento por cambios en la metilación, asociado al estrés por metilación en genes neurales, involucrado en imperfección del desarrollo fetal entre otros.

Todos estos mecanismos epigenéticos juegan un papel fundamental en el correcto desarrollo y funcionamiento del organismo, como es el caso del desarrollo embrionario, el comportamiento o la diferenciación celular, que si se descontrola puede conducir a cáncer. La epigenética es la encargada de posibilitar una buena organización de la cromatina en el núcleo celular, regulando la expresión génica en los distintos tejidos y tipos celulares, y manteniendo el patrón correcto de expresión en el momento y lugar adecuados.

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La Hambruna holandesa de 1944

Cerca del final de la Segunda Guerra Mundial, los alimentos se hicieron cada vez más escasos en los Países Bajos. Después del triunfo de los aliados occidentales durante el Desembarco de Normandía, las condiciones de vida se pusieron cada vez peores en los Países Bajos ocupados por los nazis. Los Aliados fueron capaces de liberar la parte del sur del país hacia fines agosto de 1944, junto con la casi totalidad de Bélgica, pero sus esfuerzos de liberación se detuvieron súbitamente cuando fracasó la Operación Market Garden, una tentativa por ganar el control de los puentes que cruzaban el río Rin cerca de la localidad de Arnhem.

Después de que los ferrocarriles nacionales neerlandeses cumplieron una huelga general en septiembre de 1944, en cooperación con el gobierno en el exilio, la administración militar alemana respondió decretando un embargo sobre todos los transportes de comida destinados al sector de Holanda que aún estaban bajo ocupación de la Wehrmacht. Con ello, la población civil neerlandesa sólo podía contar para su sustento con los alimentos que pudiesen ser recolectados de inmediato en los suelos agrícolas, sin posibilidad de obtenerlos de algún otro punto de Europa.

Cuando el embargo fue parcialmente levantado por los alemanes a principios del noviembre de 1944, permitiendo los transportes de comida de manera restringida, ya había empezado un invierno excepcionalmente temprano y áspero. Los canales de navegación fluvial se helaron y se hicieron infranqueables para barcazas. Las reservas de comida en las ciudades en los Países Bajos occidentales disminuyeron repentinamente, pues no se esperaba esta interrupción en los transportes de alimentos. Las raciones adultas en ciudades como Ámsterdam y Rotterdam se habían reducido súbitamente por debajo de 1000 kilocalorías (4,200 kilojulios) por día hacia el final del noviembre de 1944, y a 580 kilocalorías en las zonas costeras hacia el final de febrero de 1945.

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Los resultados fueron catastróficos, y resultaron ser los primeros indicios claros de los efectos de la epigenética.

Esta hambruna fue única cuando esta ocurrió en un país moderno, desarrollado y alfabetizado, sufriendo bajo las privaciones de ocupación y guerra. La experiencia bien documentada ha permitido que científicos midan los efectos del hambre en la salud humana. El "Estudio de la Hambruna Holandesa", realizado por los departamentos de Epidemiología Clínica y Bioestadística, Ginecología y Obstetricia, y Medicina Interna del Centro Médico Académico en Ámsterdam (Países Bajos) en colaboración con la Unidad de Epidemiología Ambiental MRC de la Universidad de Southampton en Gran Bretaña, ha encontrado que las mujeres embarazadas expuestas a la hambruna, tuvo descendencia que fueron más susceptibles a contraer diabetes, obesidad, enfermedades cardiovasculares, microalbuminuria y otros problemas de salud. También se determinó que estos efectos duraron, aunque en forma mitigada, por una generación posterior.

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Conclusiones

Lejos de la dicotomia, o lucha, que siempre se nos ha presentado, es la interrelación entre los genes y el entorno, lo que nos hace tal y como somos. No existe una diferencia real sobre si son los genes o el entorno lo que nos moldea. Gracias a esta capacidad, nos adaptamos mejor a unas condiciones de vida contínuamente cambiantes. Así que ya no podemos hablar del poder de los genes o del entorno. El auténtico poder que nos moldea, es la epigenética.

[referencias]

•          Epigenética.org
•          "La epigenética es una revolución para la medicina"
•          El Mundo: "Epigenética, más allá de la genética" 
•          Epigenome.eu 
•          BBC Mundo: "Epigenética, la nueva frontera de la medicina"

Fdo.: Jose Enrique Carrera